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19日，《科學(xué)》雜志以研究長文(Research Article)的形式在線發(fā)表了中國工程院院士、南開大學(xué)校長曹雪濤課題組的研究，研究發(fā)現(xiàn)細胞核內(nèi)存在能特異性識別病毒DNA的天然免疫受體分子，可啟動對病毒的“強反擊”。

整個全新機制的關(guān)鍵是一種被稱為異質(zhì)性細胞核核糖蛋白A2B1(hnRNP-A2B1)的蛋白分子。“用‘民兵’來形容hnRNP-A2B1再合適不過，它在平時是‘民’，負責(zé)轉(zhuǎn)運mRNA，遇到病毒攻擊的戰(zhàn)時，就變成‘兵’，通過蛋白‘聚變’、甲基化等變化從細胞核內(nèi)移位到細胞質(zhì)激活天然免疫信號通路、啟動抗病毒效應(yīng)。”曹雪濤說。

曹雪濤院士與博士后王蕾、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室講師溫明岳一起，先鎖定關(guān)鍵病毒DNA識別分子，隨后逐步“牽出”激活免疫功能的細胞通路。

團隊首先用生物素標記的病毒DNA作為“釣餌”，從細胞核提取物中“釣”出DNA結(jié)合蛋白，進行質(zhì)譜鑒定和二維電泳篩選，進一步鎖定細胞核內(nèi)能夠在病毒感染之后移位到細胞質(zhì)中的蛋白分子，通過一系列細胞功能與動物試驗，從23個候選分子中，最終鑒定出hnRNPA2B1是一個關(guān)鍵的核內(nèi)DNA天然免疫識別受體。

隨后團隊弄清了蛋白從“民”到“兵”的升華過程：其是二聚化(2個分子聚合)后，在第226位精氨酸位點發(fā)生了去甲基化。“武裝”之后的識別分子會從細胞核移動到細胞質(zhì)中激活干擾素表達的相關(guān)通路。團隊還發(fā)現(xiàn)hnRNPA2B1能夠促進cGAS、IFI16、STING等DNA識別受體mRNA的m6A修飾及出核，從而放大和增強這些細胞質(zhì)中的已知天然免疫分子的效能。

該發(fā)現(xiàn)揭示了細胞核內(nèi)的蛋白分子參與天然免疫識別及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的新機制，為抗病毒治療與炎癥疾病防治提供了新思路和潛在藥物研發(fā)新靶標。(張佳星)

關(guān)鍵詞： 細胞核內(nèi)